医用树枝状大分子药物辅料：合成、性质、毒性和生物医学应用

　　欧洲药品管理局（EMA）和美国现行药品生产规范（cGMP）将辅料定义为药物配方中活性成分以外的组分，即任何可以提供药理活性的成分。目前，由于没有关于树枝状分子的药典专著，这类大分子还不能确认为药物辅料，但这类纳米结构分子引起了极大的关注。由于其特殊的性质，如纳米级规整尺寸、支化度高、多价、水溶、有内部空穴、生物相容性等，树枝状大分子是理想的活性辅料，可增强水溶性差的药物的溶解性。

　　树枝状分子的性质可通过合成控制，这使其成为一些药物的递送载体。此外，树枝状分子可降低药物的毒性，提高药效。这篇综述讨论了树枝状分子作为辅料的性质及其它们在制药和生物医学领域的应用。

图1树枝状大分子的合成方法

　　一些药物活性成分（APIs）由于良好的溶解性和生物膜渗透性而固有生物利 用度。但是，其中许多是属于生物药剂学分类系统（BCS）中的II类，即溶解性低， 渗透性高；或属于IV类，即溶解性低，渗透率也低，这会导致其生物利用率低。 由于生物利用度问题，制药业开发的原料药中有近40%被淘汰。改进API生物利用度缺陷的一种方法是通过在配方中加入适当的辅料以提高药物的溶解性。

　　据报道，树枝状大分子可以增加亲水与疏水药物的溶解性。其增溶机理很大 程度上取决于树枝状分子的质子化与去质子化。端氨基PPI、PAMAM具有碱性端 基与内部结构。这类树枝状分子内结构中含有叔氨基，当pH<4，其通常为扩展结构。在该pH，由于表面和内部结构中带正电荷氨基间的相互排斥作用，随着分子代数增加，分子内部空穴增加。此外，在中性pH条件下，由于带正电荷的表面氨基与内结构中不带电荷的叔胺之间的氢键相互作用，分子会出现卷曲构象。当 pH≥10，分子的电荷变成中性，树枝状分子就会收缩，形成紧密网络的球状结构， 此时分子内部基团与端基的排斥作用最低。

　　树枝状分子可以递送眼部药物、口服药物、 静脉注射药物、肺部药物、中枢神经系统药物、透皮给药、鼻腔给药、基因投递、 疫苗等。

　　图2. 树枝状大分子与药物的三种结合方式，a) 共价连接；b) 静电相互作用；c)包封

　　结论与展望

　　预计树枝状大分子辅料将在制药工业和医药领域发挥重要作用。由于树枝状大分的结构特性（纳米级尺寸、高分支度、多价、水溶性、内部空腔等）以及结构可控等性质，其作为辅料可改善配方药物的性质。药物分子可通过共价连接、静电作用或包封与树枝状大分子结合。选择结合方式取决于药物的性质和病理类型。树枝状大分子是理想的药物载体，可通过设计用于靶向递送，所需药物剂量较小且感染的副作用较小。 另一个已被证明的优点是树枝状分子纳米体系是兼容、安全、有效的纳米载体。它可增加具有治疗价值但由于水溶性低而被制药工业淘汰的药物范围。许多研究已经表明，树枝状大分子在一些治疗药物中是有应用前景的药物辅料。值得注意的是，目前的研究都是在体外模型或动物模型上进行的，尽管这项新技术 很有前景，但仍需进一步进行与完善人体内的试验研究，以更准确的了解其生物相容性和毒性。

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